Les causes du diabète

 

Immunologie

L’immunologie est la partie de la médecine qui étudie les réactions (bénéfiques ou nocives) du système immunitaire.

Le système immunitaire

Le système immunitaire permet à l’organisme de se défendre contre les microbes, les virus ou diverses substances qui lui sont étrangères. Il les identifie comme des antigènes.
Les globules blancs (leucocytes) sont les acteurs de la réaction du système immunitaire contre ces antigènes. Ils sont de différents types : polynucléaires, macrophages, monocytes et lymphocytes, chacun ayant des fonctions propres.
Les différentes cellules du système immunitaire communiquent entre elles à l’aide de messagers chimiques, les interleukines, qui coordonnent les réactions dirigées contre les antigènes. Lorsqu’un antigène pénètre dans l’organisme, il est d’abord intercepté par les macrophages qui exposent l’antigène à leur surface, et le présentent aux lymphocytes T.

• Les lymphocytes T ainsi activés sécrètent toute une série d’interleukines (les messagers), induisant la multiplication de lymphocytes spécifiques.
• Les lymphocytes B fabriquent des anticorps qui neutralisent l’antigène dans la circulation.
• Les lymphocytes T cytotoxiques (ou tueurs) vont détruire les cellules qui sont infectées (microbe, virus) et expriment l’antigène.
• Des lymphocytes T suppresseurs (ou régulateurs) modulent et contrôlent les réactions des lymphocytes T.

Un fonctionnement aussi précis peut se dérégler, avec des conséquences plus ou moins graves :

• État de déficience immunitaire : sujet incapable de se défendre contre la moindre infection.
• Réponse immune excessive : allergie.
• Réponse immune dirigée contre un antigène de son propre organisme : maladie auto-immune.

Les maladies auto-immunes

A l’origine d’une maladie auto-immune, le système immunitaire se trompe de cible et attaque un des composants d’une cellule de son propre organisme, qu’il considère comme un antigène (appelé dans ce cas auto-antigène). C’est ce qu’on appelle l’auto-immunité. Beaucoup d’organes peuvent être concernés : pancréas, thyroïde, intestin, estomac, articulation, peau ….
L’auto-immunité se traduit par la présence d’anticorps dans le sang. La réaction auto-immune peut rester silencieuse pendant des années, sans causer de dégâts apparents, voire disparaître spontanément. Parfois au contraire, elle s’aggrave et provoque une maladie auto-immune.

Le diabète de type 1

Dans les îlots de Langerhans

Les cellules ß sont la cible de l’auto-immunité, mais les antigènes responsables de la réaction auto-immune ne sont pas tous connus. La réaction débute par une inflammation des îlots appelée « insulite », caractérisée par une invasion des îlots par des lymphocytes.
La destruction des îlots est alors lente et progressive.
Pendant longtemps le pancréas peut fabriquer assez d’insuline pour que les signes de diabète n’apparaissent pas. Le diabète apparaît en général lorsqu’il reste 10-30% des îlots fonctionnels.

Dans le sang

On retrouve des anticorps dirigés contre des antigènes des cellules β des îlots de Langerhans.

ICA	Islet cell antibody	anticorps anti-cellules d’îlot
IAA	Insuline auto-antibody	anticorps anti-insuline
IA2	ICA512 auto-antibody	anticorps anti-tyrosine phosphatase
GAD	Glutamic acid decarboxylase	anticorps anti-décarboxylase de l’acide glutamique
ZNT8	Zinc transporter 8	anticorps anti-transporteur de zinc

Ces anticorps ne sont pas eux-mêmes responsables de la destruction des cellules ß ; ce sont des témoins de la réaction auto-immune. Ils sont retrouvés chez la plupart des personnes qui révèlent un diabète de type 1.
La prédiction du risque de diabète de type 1 (ex. dans la famille d’une personne ayant un diabète de type 1), est basée sur la recherche de ces anticorps.
Le mécanisme du déclenchement de la réaction immunitaire reste inconnu, mais on sait que certains facteurs y participent : le terrain génétique et l’environnement.

Génétique

La génétique est la science de l’hérédité. Il s’agit de l’étude des gènes et de leurs anomalies (ex : mutations). On appelle « hérédité » la transmission de génération en génération des caractères inscrits dans les gènes.

Les caractères héréditaires sont déterminés par les gènes localisés sur les chromosomes, eux-mêmes situés à l’intérieur du noyau de chaque cellule.

Les chromosomes sont constitués d’ADN (Acide Désoxyribo Nucléique). Un gène est un petit morceau d’ADN qui porte et transmet des informations selon un code qui utilise un alphabet à 4 lettres. Les 4 lettres du code génétique sont des bases nucléiques :

• A = adénine
• C = cytosine
• G = guanine
• T = thymine

Le code de chaque gène est traduit pour fabriquer une protéine (hormone, enzyme…), substance essentielle qui a une ou des fonctions précises dans l’organisme. Exemples :

• l’insuline (hormone) a pour fonction principale de réguler la glycémie
• l’amylase (enzyme) intervient dans la digestion de l’amidon

Les mutations génétiques

Les chromosomes vont par paires : chaque gène est composé de deux allèles, l’un d’origine paternelle, l’autre d’origine maternelle. Pour être transmis de génération en génération, chaque allèle d’un gène est copié.
Une mutation génétique est une erreur lors de la copie d’un gène : une lettre est remplacée par une autre, ce qui entraîne une erreur de codage (gène muté).
La mutation d’un gène aboutit soit à l’arrêt complet de la fabrication d’une protéine, soit à la fabrication d’une protéine anormale.
L’absence ou l’anomalie de cette protéine va perturber une ou plusieurs fonctions del’organisme.
Les mutations sont fréquentes mais passent le plus souvent inaperçues : si un gène a une mutation, le deuxième allèle du même gène est normal (gène sain) et peut suffire pour fabriquer la protéine. Dans les cas les plus fréquents, la maladie se déclare lorsque le même gène a une mutation sur les deux chromosomes. Une mutation peut donc entraîner une maladie selon des modes de transmission différents.

Le diabète est-il une maladie héréditaire ?

L’hérédité joue un rôle dans la survenue du diabète. En effet, la fréquence du diabète dans la famille d’une personne qui a un diabète est de 10%, alors qu’elle n’est que de 0,3-0,5% dans l’ensemble de la population.
La fréquence est encore plus élevée pour les enfants dont les deux parents ont un diabète de type 1, pour les frères et soeurs d’un enfant qui a un diabète si l’un des parents a aussi un diabète de type 1et pour les « vrais » jumeaux (qui ont exactement les mêmes gènes).

Risque de diabète de type 1 dans la famille proche

Personne ayant un diabète héréditaire	Risque
Père	Pour un enfant : 5-6%
Mère	Pour un enfant : 2-3%
Père et Mère	Pour un enfant : env. 20%
Frère ou Soeur	Pour un enfant : 5-6%
Vrai jumeau	Pour un enfant : env. 50%

Dans 90% des cas, le diabète de type 1 est un événement isolé. La situation est différente avec les autres diabètes :

• Dans le diabète de type 2, la fréquence d’autres cas de diabète du même type dans la famille est très élevé. Ce type de diabète est plus fréquent dans la population adulte et est le plus souvent associé à l’obésité.
• Dans des formes rares de diabète (diabète néonatal et de type MODY), des mutations génétiques ont été identifiées.

Terrain génétique

Dans le diabète de type 1, il n’y a pas d’anomalie génétique (mutation), mais un terrain génétique qui prédispose (terrain prédisposant) ou rend plus susceptible (terrain de susceptibilité) aux processus qui détruisent les cellules β des îlots de Langerhans.
Avec ce terrain génétique, on ne développe pas systématiquement le diabète, mais le
risque est plus élevé que dans l’ensemble de la population.
D’autres facteurs (l’environnement) doivent se surajouter au terrain génétique pour déclencher les processus qui aboutissent à la maladie.
Le terrain génétique de susceptibilité est une combinaison de plusieurs gènes. Une quarantaine de régions génétiques intervenant dans la prédisposition génétique au diabète de type 1 ont été localisées, mais seuls certains gènes ont été identifiés.

Le système HLA

Il interviendrait pour environ la moitié de cette prédisposition génétique. Certains gènes HLA prédisposent au diabète de type 1, d’autres sont protecteurs.

Gènes de prédisposition (ou de susceptibilité)

Les groupes HLA-DR3 ou DR4 sont trouvés chez 90% des personnes ayant un diabète de type 1, comparé à environ 50 % dans l’ensemble de la population.
Les personnes ayant un groupe HLA–DR3 ou DR4 ont un risque plus grand d’avoir un jour un diabète (même si la majorité d’entre elles ne le développera pas).
Un tiers des personnes ayant un diabète de type 1 ont l’association HLA-DR3/DR4, comparé à 2-3% dans l’ensemble de la population.
La prédisposition dépend surtout des groupes HLA DQ, mais :

• HLA DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) est souvent en liaison avec HLA DR3 ;
• HLA DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302) est souvent en liaison avec HLA DR4.

Le risque de survenue du diabète est le plus élevé avec la combinaison HLA DR3-DQ2/HLA DR4-DQ8. Les gènes HLA de classe 1 semblent également impliqués (Exemple : HLA-A24 est associé à une insulite plus active).

Gène protecteurs

L’association de HLA DR15 (2) et HLA DQ6 (DQA1*0102, DQB1*0602) est protectrice.

Les autres gènes

Région du gène de l’insuline : environ 10 % du risque génétique.
Autres gènes « candidats » ayant un rôle important dans l’immunité :

• CTLA4 (Cytotoxic T Lymphocyte Asssociated Antigen 4)
• TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha)
• Récepteur de la vitamine D

Tous les gènes impliqués ne sont pas connus actuellement. Le terrain génétique n’explique pas tout : le vrai jumeau d’un jeune qui a un diabète de type 1 n’a lui-même un diabète de type 1 que dans environ un cas sur deux. Le développement du diabète de type 1 dépend donc environ pour moitié des facteurs génétiques, l’autre moitié étant attribuée à des facteurs d’environnement.

Environnement

L’intervention de facteurs extérieurs à l’organisme (environnement) est nécessaire pour déclencher la réaction auto-immune responsable du diabète de type 1.

Infections virales

Ces facteurs sont encore mal connus, malgré de nombreuses études épidémiologiques. Certaines infections virales pourraient faciliter « l’erreur » du système immunitaire, du fait d’une ressemblance entre les protéines virales et des antigènes par les cellules β.
Des anticorps ont été trouvés après des infections par divers virus (coxsackie B, rubéole, rougeole, cytomégalovirus, virus d’Epstein-Barr, varicelle-zona). L’infection des cellules β par un virus pourrait déclencher ou moduler la réaction auto-immune.
Certains virus ont été retrouvés, de façon exceptionnelle, dans le pancréas de personnes ayant un diabète de type 1.
Après une rubéole congénitale (actuellement disparue grâce à la vaccination), des anticorps sont trouvés avec une grande fréquence et le risque de diabète est très supérieur à celui de la population générale : une maladie virale contractée en début de grossesse pourrait déclencher des réactions aboutissant au diabète des années plus tard.

Hygiène

La fréquence du diabète augmente avec l’amélioration du niveau d’hygiène. L’exposition réduite aux agents infectieux entraînerait une moins bonne immunité.

Facteurs nutritionnels

Le rôle de facteurs nutritionnels fait l’objet de nombreuses études comme l’introduction précoce des protéines du lait de vache ou l’introduction précoce du gluten.

Autres facteurs

D’autres facteurs d’environnement peuvent être impliqués mais sont encore mal connus (vitamine D, toxiques…)

Idées reçues

Contrairement à ce que l’on peut penser, les maladies infectieuses ou les stress qui précédent parfois de quelques semaines l’apparition du diabète n’ont rien à voir avec les mécanismes de destruction des cellules β.
Ces événements peuvent tout au plus avancer (de quelques jours ou semaines) l’apparition du diabète en augmentant les besoins en insuline, que le pancréas n’est plus capable de fabriquer.
De plus, aucune étude n’a pu établir que les vaccinations augmentent le risque de diabète.

Prévention du diabète

Actuellement, il n’est pas possible d’empêcher l’apparition du diabète de type 1. Les objectifs de la recherche sont de retarder la destruction des cellules β chez les personnes qui viennent de déclarer un diabète ; et de dépister les personnes à risque de développer un diabète pour essayer d’intervenir plus tôt.

Un peu d’histoire

Années 70

Découverte des anticorps anti-cellules d’îlots chez les personnes qui débutent ce type de diabète : Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune.

Années 80

Essais chez l’animal de traitements immunosuppresseurs pour retarder la destruction des cellules β (modèles d’animaux de diabète auto-immun : souris NOD, rat BB).
Essais chez l’homme, au moment du diagnostic de diabète de type 1 avec les médicaments utilisés dans les maladies immunitaires ou les greffes d’organes : corticoïdes, azathioprine, sérum anti-lymphocytaire, plasmaphérèse, immuno-stimulation par des vaccins (BCG), etc… Ces essais sont sans effet.
Avec la ciclosporine, immunosuppresseur puissant, l’arrêt de l’insuline (rémission) est plus fréquent et plus prolongé que chez les personnes qui reçoivent un placebo. L’insuline est arrêtée chez un tiers des personnes traitées, pour une durée limitée (rarement plus d’un an). Les effets secondaires ne permettent pas de prolonger le traitement.
L’étude conclut que l’évolution du diabète de type 1 peut être freinée par un médicament qui agit sur l’immunité. Le traitement vient trop tard c’est bien avant l’apparition des signes cliniques du diabète que ces traitements ont plus de chance d’être efficaces.

Années 90

Etudes chez des personnes (frères et soeurs de jeunes ayant un diabète de type 1) présentant des facteurs génétiques et immunologiques leur conférant un très haut risque de diabète :

• Etude DPT (Diabetes Prevention Trial) aux USA insuline sous-cutanée ou orale à titre préventif.
• Etude ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Prevention Trial) en Europe avec Nicotinamide (vitamine B3 ou PP)

Ces deux études n’ont pas montré d’effet sur la fréquence d’apparition du diabète.

Principes de la recherche dans ce domaine

Théoriquement, les études cliniques sont envisageables

Théoriquement, des études cliniques sont tout d’abord envisageables avant toute manifestation de la maladie, chez des personnes ayant seulement un terrain génétique de susceptibilité (ex. actions sur les facteurs d’environnement). Ensuite, au stade préclinique, quand les anticorps et/ou des anomalies biologiques (glycémies élevées, sécrétion d’insuline diminuée) sont apparus. Enfin, au stade de diabète clinique.

La plupart des études en cours ou envisagées sont réalisées aux stades préclinique ou clinique

La plupart des études en cours ou envisagées sont réalisées aux stades préclinique ou clinique. L’objectif est de ralentir, ou si possible arrêter la destruction des cellules β en modifiant l’action du système immunitaire pour que cesse l’attaque contre certains antigènes. Cela n’est possible que si subsistent des cellules β.
Plus l’intervention est précoce (ex. stade préclinique), plus elle devrait être efficace. La réalisation d’essais de prévention (au stade préclinique) passe par le dépistage des personnes à risque élevé de diabète de type 1.
Pour des raisons pratiques et éthiques, une intervention doit être évaluée et validée au stade de diabète clinique, avant d’être envisagée au stade préclinique.
Les problèmes posés aux stades clinique et préclinique diffèrent en termes diagnostique, pratique et éthique.

Au stade de diabète clinique	Au stade préclinique
Sélection de quelques centaines de personnes qui débutent un diabète de type 1 : facile et rapide, dans le cadre d’études multi-cenriques	Sélection de personnes ayant un risque élevé de diabète, parmi des dizaines de milliers de frères et sœurs de personnes ayant un diabète de type 1 : faisable uniquement dans le cadre de larges collaborations internationales.
Années de suivi : peu nombreuses (minimum un an)	Evolution très lente : Suivi de plusieurs années, sélection de personnes à risque de développer le diabète dans des délais assez courts, emploi de produits aux effets secondaires faibles.
Effets secondaires modérés acceptables	Effets secondaires potentiels d’autant moins acceptables que l’état de santé est bon et que la prédiction du risque de diabète est peu assurée.

Éthique : le rapport entre les bénéfices attendus et les effets secondaires au traitement doit être acceptable

Etudes au stade de diabète clinique (au moment du diagnostic)

Etudes récentes ou en cours au début des années 2010s

Ces études visent à rétablir une tolérance immunitaire de longue durée par l’administration :	Une meilleure préservation de la sécrétion d’insuline (mesure du peptide-C) a été obtenue avec :
- d’agents qui interviennent sur le système immunitaire	Anticorps anti-CD3, anticorps anti-CD20, anticorps anti IL-12/23, DiaPep 277
- d’antigènes spécifiques	GAD 65

Dans quelques études en cours, plusieurs traitements sont utilisés en combinaisons pour augmenter les effets bénéfiques (synergie des actions) tout en diminuant les effets secondaires potentiels.
Ces différentes approches sont aussi utilisées dans la plupart des autres maladies auto-immunes (lupus, sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis etc. …). Ces études multiples s’enrichissent les unes les autres, permettant de tester des hypothèses et des traitements qui peuvent ensuite être envisagés dans le diabète de type 1.

« Lune de miel »

La « lune de miel » est la période (quelques mois, parfois années), qui suit souvent la mise en route du traitement par l’insuline. Pendant cette période, un très bon équilibre glycémique peut être obtenu (HbA1c proche de la normale) avec de petites doses d’insuline. Cet équilibre est obtenu grâce à la reprise de la sécrétion d’insuline et d’une meilleure sensibilité à l’insuline (mise au repos des cellules β et baisse de la gluco-toxicité (effet toxique de l’hyperglycémie sur la sécrétion et l’action de l’insuline).
La mise au repos des cellules β les rend moins vulnérables à l’agression auto-immune. Rétablir la tolérance immunitaire a comme objectif de prolonger la période de « lune de miel ». Par ailleurs, il existe peut-être une capacité de régénération des cellules β.

Études au stade pré-clinique pour le dépistage du diabète de type 1

La sélection des personnes à risque de développer un diabète, qui pourront bénéficier des traitements agissant sur l’immunité, repose sur le groupe HLA et la recherche des anticorps, dans un laboratoire spécialisé ; sur un simple prélèvement de sang (pas besoin d’être à jeun).
Ce dépistage est actuellement applicable dans des populations à risque de diabète de type 1 :

• famille (surtout frères et soeurs) d’une personne ayant un diabète de type 1 ;
• personne ayant une autre maladie auto-immune

Chez les frères et soeurs

Chez les frères et sœurs, le typage HLA et sa comparaison avec celui de la personne qui a un diabète, et les anticorps, permettent d’identifier des personnes ayant :

• Un risque très faible (inférieur à 1 %). C’est-à-dire les groupes HLA différents ou avec présence de gènes protecteurs. Cela permet principalement de rassurer l’enfant et les parents.
• Un risque très élevé (très supérieur à 50 %) : deux groupes HLA identiques et/ou combinaison HLA-DR3-4, avec plusieurs anticorps (plus il y a d’anticorps positifs, plus le risque est élevé) ; ces personnes peuvent être sélectionnées pour les études de prévention.

Frère et soeur d’une personne qui a un diabète	Risque d’avoir un diabète
Groupe HLA déterminé	Environ 5%
Groupes HLA différents et absence d’anticorps	<1%
HLA DR3-DR4 et absence d’anticorps	Environ 5%
Groupes HLA identiques et/ou DR3-DR4	10-20%
HLA non DR3/4 et anticorps positifs	Environ 50%
HLA DR3-DR4 et présence d’anticorps	>70%
3 ou 4 anticorps positifs	>70%

Si le risque est très élevé, l’élévation de la glycémie (intolérance au glucose ou diabète au cours d’une hyperglycémie provoquée orale) ou la diminution de la sécrétion d’insuline (hyperglycémie provoquée orale ou intraveineuse) précèdent le diabète clinique d’environ un ou deux ans.
Ces tests nécessitent des prélèvements de sang à jeun et après l’administration de glucose.

Dans la population générale

Le diabète de type 1 se déclare neuf fois sur dix dans des familles où il n’y a pas de diabète de type 1, mais le rapport coût-efficacité ne permet pas actuellement le dépistage :

• Intérêt limité de la génétique : combinaisons à haut risque, groupes « protecteurs » ; besoin d’identifier les autres gènes pour améliorer les performances du dépistage.
• Anticorps anti-cellules d’îlots trop rares pour pouvoir être cherchés de façon courante.